[防疫] 解盲是什麼? 怎麼判斷解盲成功還是失敗

解盲是什麼? 是指藥物開發過程之中,並不能保證一定會順利完成並通過所有步驟,附表中提出各期人體臨床試驗的成功機率做為參考。

可以發現即使在臨床前試驗再怎麼仔細排除失敗因素,或是在各臨床試驗中在再怎麼精心設計,還是會有相當的失敗率,這是臨床試驗的本質,也是看待生技新藥開發應有的心理準備。
臨床前開發所開發出來的藥物原型或許無法在動物身上顯現藥效,或是會有急性或慢性毒性,這時候就必須回到原點,重新開發藥物原型,對於新的藥物原型重新進行所有的評估,這樣的循環必須反覆進行直到能夠找到同時具有藥效而且沒有急性或慢性毒性的藥物原型,由此可見,失敗在藥物開發早期中是常態。

接下來在臨床試驗開發過程之中,對於失敗的容忍率就越來越低,眾多原因之一是因為藥物原型已經在實驗動物中驗證其藥效以及急性或慢性毒性,在耗費龐大資源的人體一期臨床試驗中若是失敗,就必須由臨床前開發重新開始,可以說是損失不貲,甚至可能該藥物開發計劃就會被終止。

二期試驗

在驗證療效的人體二期臨床試驗中,若是藥物在病患族群之中,無法發揮療效,通常意味著該新藥開發計畫會被終止,前面所有的投資就付諸流水。

當然,在人體二期臨床試驗失敗之後也有復活的機會,例如Human Genome Sciences的抗體藥物Benlysta(belimumab)就是在人體二期臨床試驗失敗,科學家檢視臨床資料重新設計臨床試驗之後,順利推向人體三期臨床試驗進而成功,並取得新藥許可。

當然藥物開發業者也會採取各種措施,盡量降低風險,其中之一是將人體二期臨床試驗(phase II)分成兩部分,先以較少量的病患進行所謂人體二期臨床試驗IIa,在少量病患中做觀察,俾便做一些試驗的調整,在花費較少資源得到較多資訊能夠調整人體二期臨床試驗的設計,使得成功機率較高。

三期試驗

人體三期臨床試驗是最關鍵最重要的一個步驟,也是投入資源最多,決定藥物命運的生死關頭,通常若是人體三期臨床試驗失敗,該計畫就會被終止。

因為攸關人體健康,人體臨床試驗設計以及檢驗都是採取非常嚴格的規定,其中一種方式為雙盲試驗。

在人體臨床試驗當中,經由隨機選擇會有部分病人並不會使用到藥物,而是使用不具療效的安慰劑(placebo),統計學家經由比對使用藥物和使用不具療效的安慰劑在病人身上所產生的效果,判斷藥物是否具有療效。但是誰使用試驗藥物,或是誰使用安慰劑如何決定?這時候就有所謂雙盲試驗方式的產生。

雙盲試驗是在醫師選定可以進入臨床試驗的病患族群之後,醫師就無法決定誰使用試驗藥物,或是誰使用安慰劑,而是由第三者根據試驗設計隨機決定,因此醫師和受測者都不曉得真實的受測內容,直到最後答案揭曉,才知道是否有用到試驗藥物,這種設計是為了避免醫師或受測者先入為主的觀念,而影響到臨床實驗的正確性。

解盲是指在雙盲試驗結束後,公布治療組與對照組實驗結果,並與當初的實驗設計相互比較分析;因為醫師、受測者、公司成員、或是任何人都不曉得真實的試驗內容,真正的實驗結果要等到解盲後才知道,解盲之後的臨床結果會委託獨立的第三方機構進行分析,將完整的臨床實驗數據輸入電腦,用程式進行數據統計分析,以此確認新藥的有效性與安全性,這個結果應該是非常客觀的結果。

期中分析-藥品療效指標

在臨床實驗中,為了確保藥品的有效性與安全性,大規模的實驗常常會分成期中分析與期末分析。一般來說,只要受測人數到達總數的三分之一以上,就可以進行期中分析,用期中分析資料來幫助了解整個實驗未來的成功機會與可能的風險評估,同時,期中分析可以縮短藥證申請時間,減少研發經費,但是必須有更嚴苛的統計分析結果,才能達到期中分析的目的。

期中分析不只看試驗效果評估,而是在病人仍然在招募的階段或是在追蹤階段,同時進行受試地點效率評估,以及資料收集的品質評估,提供重要資訊,由獨立專家所組成的「資料監測委員會」根據已有的資料分析結果,決定試驗是否應該繼續進行。

期中分析看到初步療效,會建議試驗繼續進行;也可能因為明顯有益或有害,而建議提早結束,不管是建議因為明顯有益提早結束,或是因為明顯有害提早結束,對公司及病人都是好事。

期中分析及期末分析都依照統計學上雙尾檢定p值,如此來檢驗治療組與對照組間差異的顯著性。一般而言,當檢驗p值小於或等於0.05,就代表兩組在統計上有顯著的差異,而檢驗的p值越小,即代表療效越明顯。

因為期中分析的樣本數不足,試驗結果沒有達到統計檢定標準也不能確定藥物校果不好,有些時候藥物明明在臨床上是有明顯效果,但是在期中分析的結果中,因臨床試驗統計分析上樣本數目不足,無法得到統計上的顯著意義,因此期中分析的結果,只能做為藥物是否具有療效的參考資料,一個藥物開發的成敗應該更關心完全解盲之後的期末分析結果。

完成解盲

解盲之後的結果如果是正向,距離藥物上市還有藥證申請這一個程序必須進行,但是藥物開發風險降到極低,藥物的價值大增,公司的價值也跟著水漲船高,也通常會反映在公司股價上,但是由於股票市場上超漲超跌的特性,投資人必須審慎制定投資策略。

有許多藥物可以同時在不同疾病(適應症)具有治療的潛力,但是在臨床開發時因為資源投入考量通常會選取一個最有可能成功的標的,進行臨床開發。但是解盲之後的結果如果是負向,表示在這一個適應症上無法產生療效,通常不會在起始另一個人體三期臨床試驗;通常的作法,一種是終止這個計劃,另一種策略就是針對第二個適應症進行臨床開發,這個藥物及公司的價值,不會也不應馬上歸零,但是就必須重新評估。

生技醫療為全球產業熱點,全世界前十大暢銷藥中就有七個是生技藥品,其重要性可見一般,但是因為生技新藥開發時程長、投資金額高且並未保證一定能成功,投資人在進入這一產業時應該樂觀但是審慎為之,以新藥公司的價值,決定投資策略。

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